Hjärtkärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i både Sverige och globalt, och är i Europa tillsammans med cancer den vanligaste underliggande orsaken till förtida
död. Hjärtkärlsjukdom utgörs framförallt av kranskärlssjukdom – ett begrepp som
bland annat innefattar hjärtinfarkt och dess komplikationer – samt stroke. Både hjärtinfarkt och stroke har i den absoluta majoriteten av fallen sin grund i åderförkalkning i hjärtats respektive hjärnans blodkärl.
Man vet sedan länge att risken att insjukna i hjärtinfarkt eller stroke ökar om sjukdomarna finns i familjen, speciellt om någon insjuknat i ung ålder. På senare år har man lyckats identifiera en stor mängd vanliga genetiska varianter – så vanliga att i princip alla bär på ett antal av dem – som ökar risken för olika typer av hjärtkärlsjukdom. Det handlar dels om genetiska varianter som hänger ihop med de kända riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom så som ofördelaktiga blodfetter och högt blodtryck, dels om genetiska varianter som ökar risken för hjärtkärlsjukdom utan att man vet på vilket sätt.
Behandlingen av hjärtkärlsjukdom, i synnerhet hjärtinfarkt, har förbättrats påtagligt under de senaste decennierna, både vad gäller effektiva förebyggande åtgärder och vad gäller behandlingen för dem som insjuknar. Fortfarande drabbas dock cirka 30 000 personer av hjärtinfarkt respektive stroke i Sverige varje år, och hos en del av dessa finner man ingen underliggande förklaring.
Om, och i så fall hur, vi skulle kunna använda sig av den nya genetiska kunskapen för att ytterligare minska insjuknande och dödlighet i hjärtkärlsjukdom är det idag ingen som vet.
Syftet med denna avhandling, som består av fyra olika delstudier, var att försöka börja utröna svaret på ovanstående fråga, och att vidare undersöka hur vanliga genetiska variationer som ökar risken för hjärtkärlsjukdom skulle kunna användas i syfte att bättre förebygga och behandla hjärtkärlsjukdom i befolkningen. De fyra delstudierna utfördes i delar av två stora sedan tidigare insamlade
studiematerial. I Malmö-Kost-Cancer-studien ingår cirka 30 000 malmöbor som rekryterades under 90-talet. Dessa personer lämnade då bland annat blodprov med sparat DNA för senare genetisk analys och man har sedan haft möjlighet att följa deltagarna för att se vilka som insjuknat i hjärtkärlsjukdom och vilka som förblivit
En mindre del (cirka 6 000 personer) fick också under 90-talet genomgå en
ultraljudsundersökning av det högra halskärlet, för att på så sätt bedöma om de hade tecken på åderförkalkning. Utav dessa fick ytterligare en mindre del (knappt 800 personer) vara med i en studie där man testade om man med hjälp av medicin kunde bromsa utvecklingen av åderförkalkning i halskärlen.
I det andra studiematerialet, den så kallade NORDIL-studien, ingick knappt 11 000 norska och svenska personer med högt blodtryck. Syftet med NORDIL var att undersöka om en blodtryckssänkande medicin (diltiazem) är bättre på att sänka
blodtrycket och förebygga insjuknande i hjärtkärlsjukdom än två andra vanliga
blodtryckssänkande läkemedel (beta-blockerare och tiazider). Under studien, som
genomfördes under åren 1992-1999 fann man ingen skillnad mellan läkemedlen.
Senare har man hos svenska deltagare sparat DNA för genetisk analys, vilket nyttjats i denna avhandling (totalt finns DNA lagrat på drygt 5000 personer från
NORDIL-studien).
En av de viktigaste behandlingarna för att förebygga framförallt insjuknande i hjärtinfarkt hos personer med hög risk är användandet av blodfettsänkande behandling med så kallade statiner. I den första studien i avhandlingen testade vi
därför om vanliga genetiska varianter som i sig ökar risken för ofördelaktiga
blodfetter också påverkar utfallet av sådan blodfettsänkande behandling med
statiner. Studien genomfördes hos cirka 400 personer med tecken på åderförkalkning i halskärlen och som därför är personer där sådan blodfettsänkande behandling kan vara motiverad.
Vi fann att kvinnor, men inte män, som har genetiska varianter som sammanhänger med ofördelaktiga blodfetter, också uppvisar ett mer fördelak tigt svar på statinbehandling, genom att öka HDL-kolesterolet (ofta kallat ”det goda kolesterolet”) i högre grad än andra. Kvinnor som har dessa genetiska varianter kan alltså tänkas ha speciellt stor nytta av att behandlas med statiner.
I den andra studien testade vi om genetiska varianter som ökar risken för
hjärtinfarkt också sammanhänger med tecken på åderförkalkning i halskärlen i
befolkningen. Hos cirka 4000 personer i Malmö-Kost-Cancer-studien, varav de
allra flesta utan några symtom på hjärtkärlsjukdom, fann vi att de vanliga
genetiska variationerna för hjärtinfarkt också ger sig till känna genom tecken på
åderförkalkning i halskärlen, form av en ökad tjocklek i kärlväggen och förekomst
av åderförkalknings-plack. Resultaten från denna studie visar att personer som har en genetisk benägenhet för hjärtinfarkt redan långt före ett eventuellt insjuknande uppvisar tecken på åderförkalkning. Detta belyser i sin tur möjligheten att med
hjälp av genetik mycket tidigt kunna sätta in förebyggande behandling hos personer som har en genetiskt förhöjd risk att drabbas av hjärtinfarkt. Fler och större studier behövs dock för att vidare utröna detta.
Förutom blodfettsänkande behandling är behandling av högt blodtryck viktigt för
att förebygga insjuknande i hjärtkärlsjukdom, framförallt stroke. I den tredje
studien testade vi därför om åtta vanliga genetiska varianter som ökar risken för
högt blodtryck också påverkar behandlingen med tre olika blodtryckssänkande
medel (beta-blockerare, tiazider och diltiazem) hos svenska personer som deltog i
NORDIL-studien. Efter sex månaders behandling av de knappt 4 000 personer
som ingick i studien kunde vi dock inte finna att någon av de åtta genetiska
varianterna säkert påverkande blodtryckssänkningen av de olika behandlingarna.
Även om vi alla föds med våra gener, har miljön stor betydelse för hur genetiska
variationer uttrycks och därmed vilken på verkan de har. I den fjärde och sista
studien studerade vi därför hur den idag mest kända genetiska variationen som
ökar risken för både hjärtinfarkt och stroke – en genetisk variant på kromosom 9 –
samverkar med livsstilsfaktorer som i sin tur sammanhänger med hjärtkärlsjukdom: rökning, utbildnings nivå och fysisk aktivitet. Hos 25 000 malmöbor från Malmö-
Kost-Cancer-studien som i snitt följdes under cirka 15 år fann vi att den genetiska risken för insjuknande i kranskärlsjukdom (så som hjärtinfarkt) och död i hjärtkärlsjukdom helt försvann hos personer som rökte då studien påbörjades. Detta betyder inte att personer som har en genetisk ökad risk för hjärtkärlsjukdom bör röka för att minska sin risk (rökning ökar risken för hjärtkärlsjukdom oavsett gener), utan indikerar istället att personer som röker i sig har så stor risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom att den genetiska risken tycks vara av underordnad betydelse. Studien talar därför för att man hos rökare, och kanske också andra personer med hög risk för hjärtkärlsjukdom, i första hand bör lägga fokus på att eliminera sådana klassiska riskfaktorer snarare än att bestämma genetiska riskvarianter.
Sammanfattningsvis belyser denna avhandling att vanliga genetiska riskvarianter
för hjärtkärlsjukdom skulle kunna ha en viktig roll i att tidigt identifiera och behandla personer som har ökad risk att utveckla åderförkalkning, och därmed
också ökad risk för hjärtinfarkt och stroke . Omvänt är sannolikt vanliga genetiska
riskvarianter av underordnad betydelse hos personer som på grund av andra starka
riskfaktorer, så som rökning, redan har en hög risk att drabbas av hjärtkärlsjukdom. Hos dessa personer bör man sannolikt istället i första hand fokusera på att behandla sådana riskfaktorer för att minska risken för hjärtinfarkt och stroke. Vad gäller specifik förebygga nde behandling av hjärtkärlsjukdom kan genetiska varianter som ökar risken för ofördelaktiga blodfetter kanske användas för att identifiera kvinnor som har särskilt stor nytta av behandling med blodfettsänkande statiner. Hur man skulle kunna använda vanliga genetiska variationer för bättre behandling av högt blodtryck är oklart.
Text: Viktor Hamrefors
Länk till doktorsavhandlingen