Lovande framsteg i stamcellsforskningen

 Henrik Semb har ofta, i föredrag, diskussioner och intervjuer, betonat att det dröjer minst 15-20 år innan någon rätt kan guida en stamcell i alla de vägval som leder till en färdig insulinproducerande betacell.
Fortfarande hävdar han att mycket återstår att göra men att mycket också har hänt det senaste året. Att tidsperspektivet sannolikt minskat. Idag är Henrik Semb, professor i stamcells- och pankreasutvecklingsbiologi vid Biomedicinskt Centrum i Lund, mer optimistisk än för bara ett år sedan.

– Ja, det har gjorts viktiga, reella framsteg, säger han och drar av sig den gröna skyddsrocken man måste bära i speciallaboratoriet, där de känsliga embryonala mänskliga stamcellerna lever i 37-gradiga värmeskåp.

I princip odödliga

Det är bara några få av de 10 till 15 forskarna på Stamcellscentrum som arbetar med de mänskliga stamcellerna. De är svårodlade, kräver extra omsorg och de är dyra. En stamcellslinje kostar en miljon kronor att ta fram. Inte undra på att forskningsingenjören Ann-Katrin Nilsson efter en kort stund ute i den relativa kylan vill ställa tillbaka odlingen i värmen i skåpet.
Dyra, men i princip oändliga. Under rätta betingelserna går de att odla i evighet, de tar aldrig slut. Det är en av de embryonala stamcellernas två egenskaper som gör att forskare inom vitt skilda sjukdomsområden har så stora förhoppningar på dem.

Celler som ännu inte bestämt sig

Den andra åtråvärda egenskapen är att den i sig har förmågan att specialisera sig och bli en hudcell, en bencell, en nervcell, en blodcell eller en lungcell. Den kan utvecklas till alla typer av celler i kroppen, också en insulinproducerande betacell.
De embryonala stamcellerna i Henrik Sembs laboratorium har alltså ännu inte bestämt sig för vad de ska bli. De väntar på rätt signal och under tiden fortsätter de att dela sig, i all oändlighet.
Det är de rätta signalerna för att göra betaceller Henrik Semb och hans forskargrupp är ute efter.

Producerar insulin

– Med reella framsteg menar jag, fortsätter Henrik Semb, är framför allt de resultat som publicerades i Nature Biotechnology förra året av Novocell, ett litet amerikanskt företag, som lyckats dirigera embryonala mänskliga stamceller till insulintillverkande betacelliknande celler i provrör.
– En avgörande fråga återstår dock. Det är att få betacellerna att reagera normalt så att de utsöndrar insulin i förhållande till sockerhalt. Det gör de inte, men ändå är försöket en klar framgång.
Att vägleda en embryonal stamcell i ett provrör till att utvecklas till en färdig insulinproducerande betacell är en grannlaga uppgift. Tidigare försök att utveckla dem i råttor har lyckats, men enligt Henrik Semb är det mycket svårare i provrör.

Kontinuerlig ström av signaler

I det växande fostret utsätts alla och allt mer specialiserade celler för en kontinuerlig ström av signaler som styr utvecklingen.
Efter den första cellen, det befruktade ägget, som har förmågan att utvecklas till alla celler och organ i en människas kropp, börjat dela sig bildas den ”inre cellmassan”, den typ av celler som stamcellsforskarna utvinner de embryonala stamcellerna från.
Forskarna tar tillvara embryon som blivit över vid provrörsbefruktningar. De blivande föräldrarna ger sitt samtycke till att fosteranlaget, som består av ett fåtal celler, används till forskning istället för att slängas bort.

Ett antal utvecklingssteg

Nästa steg i utvecklingen är en uppdelning i tre celltyper: förstadier till nervceller, till blod- och muskelceller och till celler som ska bli inre organ, exempelvis lunga, lever, tarm och bukspottkörtel. Det är den tredje typen, de endodermala cellerna, som är intressanta ur diabetessynpunkt.
Också endodermet genomgår ett antal utvecklingssteg. Från ett primitivt tarmrör till en allt finare uppdelning för dem som ska bli tarmar och inre organ. Förstadiet till bukspottkörteln delas sedan upp i den del som producerar magsafter, de exokrina cellerna och den del som producerar hormoner, de endokrina, bland andra de insulin endokrina betacellerna.
Frågan är hur en cell ”vet” att den ska bli en betacell, vilka signaler som styr utvecklingen?

Alla steg måste vara de rätta

– Ingen har hittills rapporterat att de lyckats upprepa det lyckade försöket på Novocell och de säger själva att de inte har lyckats med andra stamcellslinjer. Vi har prövat deras metod och kommit en bit på väg men inte till insulinproduktion, säger Henrik Semb men tillägger.
– Det är mycket viktigt att alla steg i utvecklingen är rätt utförda. Att vägen till en färdig betacell är den rätta och för att kunna göra det måste vi i detalj känna till de olika utvecklingsbiologiska stegen.

Skynda långsamt

Henrik Semb har alltid betonat vikten av gedigen grundforskning, av att fullfölja frågställningarna, arbeta metodiskt och skynda långsamt.
– Stamcellsforskningen har haft så många dåliga rapporter om överdrivna resultat som väckt orealistiska förhoppningar, säger han.
Det var just detta med brådskan, hetsen att snabbt komma vidare som fick honom att i halvtid hoppa av läkarutbildningen i Umeå.
– Jag har alltid varit intresserad av naturvetenskap men där var det mesta bara korvstoppning. Egentligen hade jag nog bara tänkt göra en paus, fördjupa mig ordentlig i något, forska, och sedan läsa färdigt till läkare men så blev det inte, berättar Henrik Semb.
I stället blev det alltmer forskning, en avhandling om kroppens fettomsättning och sedan två år i San Francisco, 1989 och 1990.

Det roliga är att forska

– Min bästa forskartid, säger han. Där fanns stora resurser, kända och mycket kompetenta forskargrupper. Jag hade inget administrativt ansvar och behövde inte söka forskningsanslag. Jag kunde helhjärtat ägna mig åt det roliga, åt att forska.
Tillbaka till Sverige och ”den tuffa verkligheten”, som han säger, när han i Umeå skulle bygga upp en egen forskargrupp, skaffa pengar och prestera resultat. Då följde några slitsamma år.
Nästa anhalt blev Göteborg. Det var där han blev professor och tog fram de första embryonala stamcellslinjerna från människa. År 2004 kom han till Stamcellscentrum i Lund.
– Jag lockades av miljön här och den starka diabetesforskningen. För första gången fick jag någon slags vägkarta till vården och patienterna.

Inte längre så pressad

Verkligheten är fortfarande tuff. Han arbetar alltid, nästan, också kvällar och helger.
– Men jag är inte längre pressad. Arbetet här är roligt. Mina barn tyckte nog förut att jag var en stressad och även när jag var närvarande en frånvarande pappa. Det tror jag inte att de gör längre. Vi har tid att umgås, att åka skidor tillsammans eller gå i fjällen.
Halva hans forskargrupp arbetar med de mänskliga embryonala stamcellerna. Den andra halvan med signaler som styr betacellsutvecklingen i möss.
– Det handlar om grundforskning, om att i detalj förstå utvecklingsstegen till en färdig bukspottkörtel, säger Henrik Semb.

Motstå frestande förhastade slutsatser

Han återkommer ofta till nödvändigheten av att arbeta metodiskt och att tränga in i detaljerna. Att inte frestas att dra förhastade slutsatser.
– Du kan gärna kalla det envishet eller tjurighet men jag har alltid fått kämpa för vad jag gjort och har ingen känsla av att jag glider fram i tillvaron. Jag har arbetat mycket för att ta mig dit jag är i dag, säger han.
Ett tecken på ihärdigheten är kanske den 27-växlade cykeln som det också finns plats för i hans lilla kontor. Den tar han varje dag från hemmet i Bjärred till jobbet i Lund. Det blir några mil om dagen. Också på vintern.
Men svagheter då? Laster? Henrik Semb pekar leende på espressomaskinen, strax till höger om pakethållaren på cykeln.

Intrikata samspel

Är man intresserad av detaljer, av att gå djupt in i en frågeställning, är nog föresatsen att söka vägleda stamceller till färdiga betaceller en passande uppgift.
De signaler som styr utvecklingen är oändligt många och i flera väsentliga delar ännu ofullständigt kända. Gener slås på och av i ett intrikat samspel under olika skeenden för att styra utvecklingen i olika delar av det som så småningom ska bli en insulinproducerande betacell.

En viktig gen

En nyckelgen i sammanhanget är IGP-1, som reglerar insulinuttrycket i betacellerna. Den har också betydelse för den embryonala utvecklingen av bukspottkörteln. Det är en av de gener där en eller flera mutationer orsakar en av de ovanliga formerna (nr 4) av MODY-diabetes (Maturity Onset Diabetes in Adults). Barn som föds med en kopia av den muterade genvarianten får tidigt i livet diabetes, som sällan är insulinberoende. De som ärver två muterade kopior, en av vardera föräldern, föds utan bukspottkörtel.

Härma naturens gång

Henrik Semb och hans grupp söker kopiera naturens gång och kartlägga det komplexa mönstret av signaler genom att stimulera de embryonala stamcellerna med tillsatser av olika tillväxtfaktorer, hormoner och proteiner och detta ska göras i exakt rätt koncentration och vid exakt rätt tidpunkt.
– Vi måste ingående känna till detta, säger han inte oväntat och att han har stöd för sin noggranna inställning vittnar inte minst forskningsanslagen på flera miljoner om.

Väldiga perspektiv

Merparten kommer från andra länder, framför allt USA, men också en del från svenska Vetenskapsrådet och Diabetesförbundets forskningsfond.
För att ta fram metoder som fungerar i händerna på fler forskare och på fler stamcellslinjer har Henrik Semb nyligen mer i detalj kartlagt de signaler som styr de första stegen mot betaceller. Han hoppas nu på att också kunna styra dessa förstadier så att de utvecklas till fungerande betaceller, som kan reglera sockernivåer i sin omgivning med utsöndring av insulin.
Stamcellsforskningen öppnar väldiga perspektiv. I den ligger möjligheten att ersätta det som gått förlorat, att behandla eller bota en lång rad sjukdomar.

Återställa den perfekta balansen

– Om en diabetespatient får nya betaceller som fungerar och automatiskt läser av blodets sockerhalt och reglerar den med insulinfrisättning, då har vi ju återställt en perfekt balans, säger Henrik Semb.
Och tidsperspektivet. Kortare än 15-20 år?
– Ja, jag tror det. Visst återstår mycket att göra och när vi har färdiga celler som testats på försöksdjur måste de ju också testas noggrant på patienter vilket tar sin tid. Men chansen är stor att det inte dröjer 15-20 år innan vi har en behandling i ute i vården, säger Henrik Semb.

Text: Tord Ajanki

Publicerad 2008-04-24