Min avhandling syftar till att förstå vad TCF7L2-genen gör och varför den ökar risken för att utveckla typ 2 diabetes. Här skriver Yuedan Zhou om sin forskning.

Diabetes är en sjukdom där kroppen har högre blodsockernivåer än normalt. Detta kallas för hyperglykemi. Blodsockret kommer från det vi äter och insulin är det hormon som är nödvändigt för att transportera socker från blodet till andra celler i kroppen där det ska användas.
Om bukspottkörteln inte producerar tillräckligt med insulin, eller andra celler inte lyckas använda insulinet på rätt sätt, kommer blodsockernivån att öka.
Det finns i princip tre typer av diabetes; Typ 1, typ 2 och graviditetsdiabetes.
Typ 1 diabetes diagnostiseras vanligen hos barn och ungdomar. Patienter med typ 1 diabetes förlorar de celler i bukspottskörteln som producerar insulin.  Bara 5 procent av alla människor med diabetes har denna form av sjukdomen. Med hjälp av insulininjektioner och andra behandlingar kan patienter med typ 1 diabetes leva långa och normala liv.

Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes. Om man har typ 2 diabetes använder inte kroppen insulin på rätt sätt. Detta kallas insulinresistens. I början av sjukdomsförloppet producerar bukspottkörteln extra insulin för att kompensera för detta. Men över tid klarar den inte av att hänga med, och kan inte längre producera tillräckligt med insulin för att hålla blodsockret på normala nivåer. Till slut är cellerna som producerar insulin uttömda och minskar i antal. Graviditetsdiabetes diagnostiseras oftast kring vecka 24. Vanligtvis försvinner den efter graviditeten, men graviditetsdiabetes ökar risken för barnet att utveckla typ 2 diabetes senare i livet.
Diabetes ökar risken för att utveckla många allvarliga komplikationer, till exempel diabetesfot, amputation, njursvikt, uremi, blindhet, högt blodtryck och hjärt- och kärlsjukdomar.
Med rätt behandling och rekommenderade livsstilsändringar kan många människor med diabetes förhindra och fördröja uppkomsten av komplikationer.
 

Mitt arbete i denna avhandling har främst varit fokuserat på typ 2 diabetes. Två faktorer är viktiga för uppkomsten av typ 1 och typ 2 diabetes. Man ärver en kombination av gener som predisponerar för sjukdomen som sedan utlöses av en eller flera miljöfaktorer.
Miljöfaktorerna kan bestå av dålig mathållning eller för lite fysisk aktivitet. Gener i sig är inte tillräckliga för att utveckla diabetes men typ 2 diabetes har en tydlig koppling till familjehistoria och arv, mer än vid typ 1 diabetes. Förutom i några ovanliga former (MODY) kommer den genetiska risken från flera olika gener. I dagsläget har forskare upptäckt mer än 60 gener som är kopplade till uppkomsten av typ 2 diabetes.

Jag arbetar med den första genen som identifierades; TCF7L2. Denna gen ger också den högsta risken av de 60 generna. En person har två kopior av samma gen, en från varje förälder. Har man en defekt TCF7L2 kopia ökar risken för att få diabetes med 40%. Min avhandling syftar till att förstå vad genen gör och varför den ökar risken för att utveckla typ 2 diabetes.
TCF7L2 har tidigare visats ge ökad risk för koloncancer men dess roll i diabetes har varit okänd. Kliniker tog därför en närmare titt på effekten av den defekta TCF7L2 genen.
Har patienten en defekt gen orsakar det förhöjda insulinnivåer i blodet vid fasta och efter måltid och det finns mer av det omogna proinsulinet i blodet. Forskare i labbet upptäckte också att en defekt kopia av TCF7L2 gör så att β-cellerna (de viktiga cellerna i bukspottkörteln som utsöndrar insulin) dör fortare.
Patienter som har en defekt TCF7L2-gen föds också med färre β-celler än andra. Mitt arbete var att förstå varför och hur den defekta genen orsakar alla dessa skadliga effekter.
 

Denna avhandling är indelad i fyra delar. De två första studierna gjordes för att förstå den normala funktionen av TCF7L2 i β-celler. Detta för att hjälpa oss förstå varför en defekt gen orsakar diabetes.
Vi upptäckte att TCF7L2 förhindrar två cancergener att döda β celler. De två cancergenerna kallas p53 och p53INP. P53 skyddar vanligen människor från cancer genom att döda cancerartade celler innan en tumör kan bildas men om p53 dödar för många β celler kan det leda till typ 2 diabetes.
TCF7L2 motverkar effekten av p53 för att balansera celldelning mot celldöd, men man har sett att om TCF7L2 är för aktivt kan det leda till uppkomsten av koloncancer.

Min andra studie var kanske den viktigaste för den här avhandlingen. Vi upptäckte att TCF7L2 kontrollerar många viktiga proteiner i β-cellerna. Det är som ett nätverk eller en pyramid av gener; TCF7L2 kontrollerar vissa gener (ISL1 och NEUROD1) och dessa i sin tur kontrollerar ytterligare gener (MAFA, NKX6.1, PDX1, PCSK1, PCSK2 och SLC30A8). Vissa av dessa reglerar direkt insulinproduktionen (INS1, INS2 och INS3 gener), andra reglerar mognaden av insulin;
Efter att insulin har producerats måste det bearbetas för att bli användbart (funktionellt) och TCF7L2 kontrollerar enzymer som är nödvändiga för detta. Det är därför man i patienter med en defekt kopia av TCF7L2 hittar mer omoget och oanvändbart proinsulin i blodet vilket är den mest direkta effekten av TCF7L2 vid uppkomsten av typ 2 diabetes.
Den andra delen av min avhandling syftade till att förstå vad som är fel i den defekta kopian av TCF7L2 genen genom att ta reda på vad defekten innebär och hur den påverkar funktionen av genen.
I Studie II använde vi många olika biokemiska metoder och upptäckte att ett protein kallat HMGB1 ökar mängden TCF7L2 i β cellerna. Ökad mängd TCF7L2 borde vara fördelaktigt för att inte utveckla diabetes eftersom det reglerar effekten av p53, men förmodligen är det den defekta formen av TCF7L2 som ökar vilket i sin tur ökar risken för att utveckla diabetes.

I Studie IV undersökte vi vilken form av proteinet som produceras från TCF7L2 genen som kan skydda mot eller öka risken för diabetes. TCF7L2 genen består av 17 olika delar, varav del 4, 13, 14, 15 och 16 kan vara antingen inkluderat eller exkluderat i det färdiga proteinet. Detta fenomen är mycket vanligt för alla mänskliga gener.
Problemet med TCF7L2 är att om den 4e delen saknas är man skyddad från typ 2 diabetes, men om den är en del av proteinet kan detta vara en anledning till att β-cellerna producerar mindre insulin och misslyckas med att skydda cellerna från att dö.
Jag tycker att min avhandling är väldigt värdefull för förståelsen av typ 2 diabetes. TCF7L2 är den största typ 2 diabetes genen vi känner till i nuläget. Att förstå hur den predisponerar för typ 2 diabetes är fundamentalt för forskare och läkare för att i framtiden kunna hitta ett botemedel för en sjukdom som många idag drabbas av.
Även om TCF7L2 har den största genetiska risken för diabetes är den faktiska risken relativt liten. Att leva hälsosamt, ha goda matvanor och få tillräckligt med motion kanske är det bästa sättet att förhindra diabetes.

Text: Yuedan Zhou
Bild: Dreamstime (DNA-spiral)