Fettcellerna spelar en viktig roll i att kontrollera energibalansen i kroppen främst genom att hålla en jämvikt mellan fettupptag och fettfrisättning, något som vid viktuppgång lätt kan bli obalanserat. Här sammanfattar Elin Banke den forskning hon presenterar i sin doktorsavhandling.

Fetma ökar snabbt i alla delar av världen och anses idag vara en folksjukdom. Fetma är en stor riskfaktor för flera följdsjukdomar såsom typ 2 diabetes och hjärt- och kärlsjukdom, speciellt då fett samlas kring de inre organen.

Inte bara fetman

Ökningen av fetma är starkt kopplad till dagens moderna samhälle med högt kaloriintag och låg fysisk aktivitet. Även om det finns en stark koppling mellan fetma och typ 2 diabetes finns det många som lider av fetma utan att drabbas av typ 2 diabetes och det finns många diabetespatienter som inte lider av fetma. Detta visar vilken viktig roll gener och ärftlighet spelar i utvecklandet av typ 2 diabetes.
Typ 2 diabetes är en komplex heterogen sjukdom som kännetecknas av försämrad insulinfrisättning från bukspottskörteln och försämrad insulinkänslighet. Detta betyder att kroppens celler har svårt att ta upp glukos (socker) från blodet, vilket leder till att glukoshalten i blodet förblir höga efter en måltid och att cellerna inte får tillräckligt med energi.

Försämrad insulinkänslighet

Fettceller från överviktiga har ofta en ökad fettfrisättning. Fettet som frisätts kan tas upp av andra vävnader såsom bukspottskörteln, levern eller muskler, vilket skapar så kallad ektopisk fettinlagring och kan orsaka försämrad insulinkänslighet i dessa organ.
Fettväven är dock inte bara ett organ som lagrar fett utan den frisätter även åtskilliga olika molekyler som kan påverka fettväven själv eller andra delar av kroppen via blodet. Precis som fettfrisättningen kan även frisättningen av dessa molekyler få ett förändrat mönster vid viktuppgång.
Detta kan tillsammans med den förhöjda fettfrisättningen orsaka stress och inflammation i fettväven. Ektopisk fettinlagring, förändrad hormonfrisättning samt inflammation i fettväven kan alla minska cellers känslighet för insulin och därmed orsaka typ 2 diabetes.

Fettfrisättning eller inte, fosfodiesterasernas vågmästarroll

Fosfodiesteraser, eller PDE som de även kallas, är enzymer som justerar signaler inne i de flesta av kroppens celler. PDE-formen PDE3B spelar en viktig vågmästarroll i fettceller när det gäller kontrollen av fettfrisättning från cellerna.
När insulinnivåerna är höga i blodet, som efter en måltid, aktiveras PDE3B-enzymet. Då blockeras signaleringen som säger till cellen att släppa ut fett, eftersom energinnivåerna i blodet är tillräckliga för cellernas behov.
Mellan måltider då insulinnivåerna i blodet är låga, stängs istället enzymet av. När detta sker släpps fett ut från fettcellerna för att kunna användas av andra celler för att producera energi. Det har även upptäckts att andra PDE-former produceras i fettceller och är aktiva däri, dock är detta ett mindre utforskat område.

Förändrad enzymaktivitet i fetma och diabetes, arbete I

I denna avhandling undersöks produktionen och aktiveringen av olika PDE-varianter i fettväv och fettceller från normalviktiga individer jämfört med patienter som lider av fetma och typ 2 diabetes. Utöver detta mäts även den totala PDE-aktiviteten i cellerna samt aktiveringen av olika PDE-varianter i fettet från dessa individer.
Våra resultat visade att PDE-varianterna PDE9A och PDE10A, som man förut aldrig undersökt i detta sammanhang, produceras i fettväven och i fettcellerna samt att PDE7B produceras i andra celler som finns i fettväven. Det upptäcktes även att enzymernas aktivitet är lägre i fettväven och fettceller från patienter som lider av fetma jämfört med i fettet från normalviktiga individer.
En mindre PDE-aktivitet i fettcellerna skulle akut kunna medföra en högre fettfrisättning och därmed möjligtvis mer ektopisk fettinlagring i andra organ och ökad okänslighet för insulin.
Man har dock i andra studier, där man under lång tid minskat denna enzymaktivitet, upptäckt att fettväven istället blir hälsosammare och risken för typ 2 diabetes kan därmed minskas. Detta på grund av att fettväven genomgår en förändring för att försöka motarbeta obalansen av fettfrisättning genom att öka förbränningen av fettet som släpps ut.
Man kan därför anta att den minskade PDE-aktiviteten hos individer med fetma är ett sätt för cellerna att försöka minska skadan av en ökad fettfrisättning och ett försök att skapa en hälsosammare fettväv.

Ett kokain- och amfetamin-reglerat hormon som gör oss mätta

Kokain- och amfetamin-reglerat transkript, eller CART, upptäcktes för första gången då man gav kokain eller amfetamin till möss och sedan undersökte vad som hände i hjärnan. Den största förändringen man såg var att detta ämne ökade väldigt mycket i vissa delar av hjärnan. CART har sedan upptäckts vara ett ämne som fungerar anorexogent i hjärnan, det vill säga att det normalt säger till kroppen att vi är mätta när vi inte är i behov av mer energi.
CART produceras främst i hjärnan och nervsystemet men även i flera andra vävnader som binjuren och bukspottskörteln, där CART verkar genom att öka produktionen av insulin. Individer med en mutation i CART-genen, vilket resulterar i för låg produktion av ämnet, går väldigt lätt upp i vikt och utvecklar typ 2 diabetes i tidig ålder.
Å andra sidan har djurmodeller som lider av typ 2 diabetes förhöjda CART-nivåer i bukspottskörteln, möjligtvis i ett försök att försöka motverka sjukdomen genom att öka insulinproduktionen.

Tillverkning av CART i fettväven, arbete II och opublicerade resultat

Inga rapporter finns sedan tidigare om produktion av CART i fettväven hos däggdjur. Men i denna avhandling undersöks produktionen av CART i fettceller från olika arter. CART påträffades i fettceller framtagna från flera olika fettdepåer från både mus, råtta och människa, både överviktiga och normalviktiga, både kvinnor och män.
Det upptäcktes även att CART inte producerades i fettceller från möss som saknar ett hormon kallat leptin. Leptin har setts ge upphov till ökad produktion av CART i hjärnan och eftersom CART inte tillverkas i fett hos dessa möss kan man förmoda att leptin kontrollerar produktionen av CART även i fettcellerna.

CARTs effekt på fettcellernas normala arbete, arbete II och III samt opublicerade resultat

I denna avhandling tittar vi på rollen för CART i fettcellens fett- och glukosomsättning. Vi undersöker även effekten av höga CART-nivåer på fettcellernas funktion och på kroppens energibalans. Vi upptäckte att CART påverkar fettcellernas fett- och glukosmetabolism olika beroende på olika situationer.
Då adrenalinliknande hormoner är höga, såsom i situationer då kroppen har ett energibehov, ger CART en ökad fettfrisättning från fettcellerna som sedan kan användas av andra celler för energitillverkning. Då istället insulinnivåerna är höga, som efter att man har ätit, ökar CART istället insulinkänsligheten vilket resulterar i minskad fettfrisättning.

En speciell mus

I en annan del av detta projekt, undersöktes en speciell mus som tillverkar höga nivåer av CART i de insulinproducerande cellerna i bukspottskörteln. I detta arbete kallas denna mus för CARTtg mus. Vi undersökte om och hur denna ökade tillverkning av CART kan påverka musens normala fettcellsfunktion samt hela kroppens energimetabolism. Även om vi inte har kunnat mäta hur mycket CART som kommer ut i blodet i denna mus, tror vi att det höga uttrycket av CART i bukspottskörteln resulterar i högre nivåer av CART i blodet baserat på tidigare studier på CART i bukspottskörteln.
CART skulle då kunna påverka musens fettceller via små blodkärl i fettväven. Utan tillsats av några övriga hormoner hade fettcellerna från CARTtg mössen lägre fettfrisättning jämfört med möss med normal CART-produktion.
I närvaro av ett adrenalinlikt hormon hade fettcellerna från dessa möss en högre fettfrisättning jämfört med möss med normal CART-produktion. Efter tillsats av insulin, hade fettcellerna tagna från CARTtg mössen högre insulinkänslighet och större reduktion av fettfrisättningen jämfört med mössen med normal CART-produktion.
Dessa resultat stämmer ganska bra överens med vad vi såg i en tidigare studie. CART verkar därmed vara ett hormon som gör fettceller känsligare för andra hormoners effekter och därför multiplicerar vissa biologiska svar.
Superantigen, bakteriers tyngsta artilleri
Alla bakterier producerar protein som väcker immunförsvaret, så kallade antigen. Antigenen berättar för immuncellerna att bakterier brutit sig genom kroppens barriärer såsom tarmvägg och hud, så att immunförsvaret kan börja bekämpa bakterierna.
Vissa bakterier producerar antigen som har en förmåga att ovanligt starkt reta immunförsvaret, dessa kallas därför för superantigen. Då immunförsvaret satt igång en bekämpningsprocess kommunicerar immuncellerna genom massor av signalerande protein som bland annat gör att cellerna som behövs för bekämpning snabbare kan ta sig till platsen för infektionen.

Feber och smärta

Dessa signaler är samma signaler som ger den infekterade individen feber och smärta. Då immunförsvaret aktiverats av superantigen istället för vanliga antigen kan denna process påverka den infekterade så pass starkt att det i värsta fall finns risk för cirkulationssvikt och död.
Bakteriella infektioner har förutom att ge en vanlig inflammation även kopplats till metabola sjukdomar som typ 2 diabetes. Mekanismerna bakom denna koppling är dock väldigt oklar. Superantigen har tidigare bara setts binda till två speciella typer av receptorer som endast finns på celler som är del av immunförsvaret. Men nyligen upptäcktes det att ett visst superantigen, förkortat SEA, kan binda till en receptor som finns på de flesta av kroppens celler, kallad gp130-receptorn.
Bakteriella superantigen och minskning av fettcellers insulinkänslighet, arbete IV
I denna avhandling undersöks huruvida SEA binder till gp130-receptorn på fettceller och om receptorn i sådant fall förmedlar signaler in i cellerna. Utöver detta undersöks om och hur denna bindning påverkar fettcellens normala funktioner. Bindningen av SEA till gp130-receptorer på fettcellsytan visade sig signallera in i fettcellen. Fettcellernas känslighet för insulin påverkades negativt av SEA genom att insulinets signaler i cellerna försämrades.
Insulinets förmåga att öka cellernas fettupptag samt insulins förmåga att minska fettfrisättning försämrades. Även insulinets förmåga att öka upptaget av glukos i cellerna försämrades. En ökad fettfrisättning uppmättes från fettcellerna vilket skulle kunna medföra ektopisk fettinlagring i andra organ och minska dess känslighet för insulin. Att SEA påverkar fettcellernas insulinkänslighet skulle till viss del kunna förklara kopplingen mellan bakteriella infektioner och diabetes.

Text: Elin Banke