Diabetes karaktäriseras av kroniskt förhöjda blodsockernivåer och är den vanligaste ämnesomsättningssjukdomen i världen. Diabetes beror dels på nedsatt funktion och produktion av hormonet insulin hos kroppens insulinproducerande celler i bukspottkörteln, betacellerna, dels på nedsatt känslighet för insulin i insulinets huvudsakliga målvävnader – skelettmuskler, lever och fettvävnad. Insulin behövs för att dessa vävnader ska kunna ta upp socker, glukos, ur blodet.

Diabetiker behandlas med diet, tabletter och eller insulininjektioner för att i möjligaste mån nå normala blodsockernivåer. De kroniskt förhöjda blodsockernivåerna är förenat med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, stroke, njursvikt och blindhet. På grund av dessa allvarliga komplikationer påverkar diabetes både livskvalitet och livslängd för personer som drabbas, samtidigt som de utgör en stor belastning för sjukvården. Ungefär 6 procent av Sveriges befolkning har diabetes och sjukvårdskostnaderna för en diabetespatient beräknas vara 45000 kr per år.

Brist på insulin

De vanligaste formerna av diabetes är typ 1 och typ2, men det finns ett flertal undergrupper av sjukdomen. I typ 1 diabetes bryter kroppens immunförsvar ned betacellerna, vilket får till följd att inget insulin produceras. Typ 2 diabetes, som utgör ungefär 90% av alla diabetesfall, beror på minskad känslighet för insulin i kombination med minskad produktion och/eller utsöndring av insulin från betacellerna.

Inte bara gener

Antalet typ 2 diabetiker i världen ökar kraftigt och år 2003 beräknades 185 miljoner människor vara drabbade, en siffra som förväntas stiga till cirka 220 miljoner år 2010. De bakomliggande orsakerna till typ 2 diabetes är inte kända, men vi vet att typ 2 diabetes är en ärftlig sjukdom med ett komplext nedärvningsmönster, där genetisk variation i ett flertal olika gener bidrar till sjukdomsutvecklingen. Den snabba ökningen av typ 2 diabetes kan inte helt förklaras av genetiska faktorer utan den beror också på en ogynnsam livsstil, med ökat födointag och minskad fysisk aktivitet.

Målsättningen med studierna i denna avhandling var att studera om genetisk variation i gener som förknippats med typ 2 diabetes ökar risken för denna sjukdom.

Delarbete I. Vi undersökte om genetisk variation i FXN- genen ökar risken för typ 2 diabetes. FXN återfinns i ett stort segment på kromosom 9, som troligtvis innehåller genetisk variation som ökar risken för att utveckla typ 2 diabetes. Vi vet att en genetisk variant i FXN orsakar Friedreich’s ataxi, en neurodegenerativ sjukdom, samt att individer med Friedreich’s ataxi utvecklar diabetes i högre grad än andra. Vi undersökte därför genetisk varaition i FXN hos typ 2 diabetiker och friska kontroller för att se om någon variant förekom oftare hos diabetikerna än i kontrollgruppen. Någon sådan skillnad fann vi inte. För att öka säkerheten i vår studie utvärderade vi också resultatet från tidigare publicerade studier. Dessa stödjer våra resultat. Slutsatsen är att genetisk variation i FXN inte bidrar till sjukdomsutvecklingen.

Delarbete II. Här undersökte vi vanlig genetisk variation i HNF-1 genen. Vi vet att HNF-1 återfinns i ett segment på kromosom 12, som troligtvis innehåller en eller flera genetiska varianter, vilka ökar risken för att utveckla typ 2 diabetes. Vi vet också att ovanliga genetiska varianter, mutationer, i HNF-1 orsakar s.k. monogen diabetes, i detta fall MODY typ 3. Monogen betyder att det räcker med en mutation i denna gen för att orsaka denna form av diabetes, till skillnad från ”vanlig” typ 2 diabetes där genetisk variation i flera gener i samverkan med miljöfaktorer bidrar till ökad sjukdomsrisk. Vi vet också att individer med MODY typ 3 har försämrad insulinutsöndring.

Fyra vanligt förekommande genetiska varianter i HNF-1 studerades för att se om de bidrar till ökad risk för typ 2 diabetes. Det visade sig att två av dessa varianter bidrog till minskad avläsning av HNF-1, vilket får till följd att produkten av genen, proteinet, finns i mindre mängd än vad som är normalt. Studien visade också att individer med dessa varianter har försämrad insulinutsöndring och en ökad risk för att utveckla typ 2 diabetes. Risken för att utveckla typ 2 diabetes var högre hos överviktiga individer. Detta ger i sin tur att bristen på utsöndrat insulin hos dessa individer accentueras.

Delarbete III. Här undersökte vi generna HNF-4, GCK och HNF-1. Dessa gener valdes eftersom mutationer i dessa orsakar olika typer av monogen diabetes, MODY typ 1, 2 och 5. Dessutom har genetisk variation i dessa gener tidigare associerats med ökad risk för typ 2 diabetes. Vi undersökte därför dessa varianter i två longitudinella studier där friska individer har följts under många år. Ju längre dessa individer följs desto större är sannolikheten att några av dem kommer att utveckla typ 2 diabetes. Eftersom vi vid studiens slut vet vilka som har utvecklat diabetes samt vilka som inte har gjort det, kan vi undersöka om en viss genetisk variant förekommer oftare hos dem som blev sjuka än hos dem som fortfarande var friska.

En riskgen identifierad

Vi lyckades visa att genetisk variation i den först studerade genen, HNF-4, utgör ökad risk för typ 2 diabetes. Bärare av en genetisk variant i den andra studerade genen, GCK, bidrar till bibehållet högre glukoskoncentration jämfört med icke bärare. Dock inte så mycket högre att risken för typ 2 diabetes ökar. Den testade varianten i den tredje genen, HNF-1, ökade inte risken för sjukdom.
Delarbete IV. Här undersökte vi om genetisk variation i CACNA1E, en gen vars protein är en kalciumjonkanal i betacellerna, påverkar insulinutsöndring och om detta i så fall leder till ökad risk för typ 2 diabetes. Olika koncentrationer av kalciumjoner, Ca2+, i celler signalerar till dessa att utföra vissa processer. Insulinutsöndring stimuleras när koncentrationen av kalciumjoner höjs i betacellerna. I studier där man har blockerat denna jonkanal, samt i studier av möss där man tagit bort CACNA1E genen, försämras insulinutsöndringen väsentligen.

Fem studerade varianter

Vi studerade fem genetiska varianter, som vi ansåg intressanta för vår hypotes. I dessa studier fann vi en variant, som orsakar minskad insulinutsöndring och som också visade sig öka risken för typ 2 diabetes, det vill säga. varianten fanns oftare hos sjuka än hos friska. Denna studie visar för första gången att genetisk variation i CACNA1E bidrar till försämrad insulinutsöndring och ökad risk för typ 2 diabetes.
Sammanfattningsvis utgör data från dessa delarbeten en pusselbit som bidrar till ökad förståelse om hur genetiska riskfaktorer bidrar till typ 2 diabetes. Vi visar att genetiska varianter, som bidrar till små förändringar i insulinutsöndring kan öka risken för typ 2 diabetes när vi ökar i vikt och minskar vår fysiska aktivitet.

Länk till Johans avhandling som har den engelska titeln "Exploring positional and Functional Candidate Genes for Type 2 Diabetes"