Typ 1 diabetes är en av de vanligaste kroniska autoimmuna sjukdomarna hos barn. Sjukdomen kräver livslång insulinbehandling och medför enorma påfrestningar i vardagslivet både för barnet och för hela familjen, samt en hög risk för allvarliga långtidskomplikationer.
För att utveckla typ 1 diabetes behövs dels en genetisk (ärftlig) känslighet, så kallad predisposition, och dels utlösande och påskyndande faktorer i omgivningen.

Okänd omgivningsfaktor
Innan sjukdomen bryter ut pågår en obemärkt autoimmun process, då det egna immunförsvaret bryter ner de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln.
Vilken eller vilka omgivningsfaktorer som utlöser och påskyndar denna process hos genetiskt känsliga individer är fortfarande oklart. Genom att undersöka genetisk känslighet och genom att mäta de antikroppsmarkörer som är ett mått på den pågående autoimmuna processen, kan sjukdomen till viss del förutsägas (predikteras)

Sammanfattad kunskap
I den här avhandlingen sammanfattar jag den kunskap som hittills finns om riskfaktorer och prediktion av typ 1 diabetes hos barn samt beskriver våra fynd av tidigare okända samband mellan några av dessa riskfaktorer.
Artiklarna i avhandlingen baseras på undersökningar i den så kallade Diabetes Prediktion i Skåne (DiPiS) studien. I denna studie har alla barn födda i Skåne under september 2000 tom augusti 2004 erbjudits delta.
Över 35000 barn har undersökts för genetisk risk för typ 1 diabetes i navelsträngsblod.

Regelbundna uppföljningar
En grupp barn med ökad risk för sjukdomen följs från 2 års ålder med årliga blodprov och frågeformulär. Barn som utvecklar autoantikroppar som mått på att en autoimmun process mot de insulinproducerande betacellerna är pågående, följs var 3:e månad med blodprov och läkarkontakt.

Födelsevikt
Hög födelsevikt har tidigare beskrivits som riskfaktor för typ 1 diabetes.
I artikel I beskriver vi samband mellan HLA-gener, som står för den största delen av den genetiska risken för typ 1 diabetes, och födelsevikt. Barn med HLA-gener med hög risk för typ 1 diabetes visar sig också ha en ökad risk för hög födelsevikt.
Sambandet mellan HLA-gener med hög risk för typ 1 diabetes och födelsevikt kan förklara den tidigare beskrivna iakttagelsen att barn med diabetes har ökad födelsevikt. Detta kan i sin tur innebära att den ökade födelsevikten hos barn som utvecklar diabetes är sekundär till sambandet mellan HLA-gener och födelsevikt, och inte i sig ger en ökad risk för diabetes.

Olika stark immunreaktion
Hur HLA-gener skulle kunna påverka födelsevikten är inte klart. Dessa gener kodar för proteinkomplex som är viktiga i vårt immunförsvar, genom att hjälpa till att ”presentera” olika så kallade antigen för de celler som ingår i immunförsvaret. På så sätt kan en immunreaktion komma igång för att t ex bekämpa virus och bakterier.
Eftersom olika HLA-gener kodar för olika sådana proteinkomplex, kan immunreaktionen bli olika stark. Om en kvinna får en infektion under graviditeten kan hennes HLA-gener ha betydelse för hur kraftigt infektionen bekämpas av immunförsvaret. Detta kan i sin tur möjligen påverka fostret.

Infektioner och födelsevikt
I artikel II beskriver vi hur infektioner under graviditet påverkar födelsevikten. Barn födda till mammor som rapporterat att de haft infektioner med feber, diarré eller kräkningar under graviditeten visar sig ha en ökad risk att födas med hög födelsevikt. Sambandet mellan HLAgener med hög risk för typ 1 diabetes och födelsevikt förstärks när mamman har rapporterat infektioner under graviditeten. Infektioner kan delvis, men inte helt, förklara varför barn med HLA-gener som medför hög risk för diabetes har ökad risk för hög födelsevikt.

Nedsatt insulinkänslighet
Eftersom barnet ärver hälften av sina HLA-gener från mamman, har mamman minst en HLA-allel (del av HLA-gen) som är identisk med barnets. Om barnet har två alleler med hög risk för diabetes, kommer således mamman att ha minst en högrisk-allel. Dessa HLA-alleler har tidigare visat sig ge en kraftigare immunreaktion vid vissa infektioner.
Vid infektioner och immunförsvarspådrag blir känsligheten för insulin nedsatt och en kraftig reaktion kan kanske minska känsligheten för insulin ytterligare.
För att kompensera för detta måste betacellerna i bukspottkörteln utsöndra mer insulin, annars stiger blodsockret.

Högt blodsocker stimulerar tillväxt
Tillväxten hos ett foster är främst beroende av näringstillförsel via moderkakan och insulin. Ett högt blodsocker hos mamman, eller ökade insulinnivåer, kan stimulera fostrets tillväxt. Dessa mekanismer kan eventuellt förklara sambanden mellan HLA-gener med hög risk för diabetes, infektioner och födelsevikt.

Tillväxt och diabetes
I artikel III beskriver vi tillväxten under de första 18 månaderna i livet hos 58 barn som utvecklat diabetes före 6 års ålder. Alla dessa barn är födda under åren för screeningen i DiPiS. Vi jämför barnens tillväxt med kontrollbarn i DiPiS, matchade för kön, födelsedag och graviditetsvecka. 1/3 av barnen är också matchade för HLA-genotyp.
Tillväxten undersöks via tillväxtkurvor inhämtade från barnavårdscentraler och korreleras också till föräldrarnas längder.

Diabetesbarn är längre
Det visar sig att barnen som utvecklar diabetes inte har någon ökad födelsevikt. Födelselängden är däremot ökad hos barn som utvecklar diabetes jämfört med icke HLA-matchade kontroller, men inte jämfört med HLA-matchade kontroller.
Födelselängden visar sig vara korrelerad till HLA-genotyp, vilket kan förklara att barn som utvecklar diabetes är längre än icke HLAmatchade kontrollbarn. Barnen som senare utvecklar diabetes växer däremot mer på längden under de första 18 månaderna än både HLA-matchade och icke HLA-matchade kontroller, efter att längderna är korrigerade för föräldrarnas längd. Barn som utvecklar diabetes har däremot inte ökad vikt eller ökat body mass index (BMI) jämfört med kontroller.

Ändrat mönster för insulinsekretion
Varför barn växer mer på längden innan de får diabetes vet vi inte. En orsak kan vara att barn med en ännu oupptäckt autoimmun reaktion, som så småningom kommer att leda till diabetes, har en ändrad ämnesomsättning. Ett ändrat mönster i insulinsekretionen, den autoimmuna processen i sig eller en oupptäckt långvarig virusinfektion skulle kunna påverka tillväxten tidigt i livet.

Tillväxt som stressar betacellerna
Med detta resonemang skulle den ökade tillväxten vara sekundär till den autoimmuna processen. En annan orsak skulle kunna vara att dessa barn har ett högre intag av energi eller näringsämnen, vilket orsakar en ökad tillväxt.
Tillväxten i sig skulle då kunna stressa betacellerna och trigga igång den autoimmuna reaktion som leder till diabetes. Fortsatta studier krävs för att ta reda på dessa orsakssamband.

Reaktioner på DiPiS-deltagande
I artikel IV beskriver vi föräldrarnas reaktioner på att deltaga i DiPiS. Undersökningen baserar sig på föräldrarnas svar på frågeformulär utskickade under den första tiden av screeningen i DiPiS. Vid denna tidpunkt hade föräldrarna inte informerats om barnets risk att få diabetes.
Undersökningen visar att majoriteten föräldrar inte oroas av att deltaga i denna screening-studie för diabetes, men att mammor i familjer där någon familjemedlem redan har diabetes är något mer oroade. Undersökningen visar också att pappor och mammor reagerar olika på att deras barn deltar i DiPiS och att fullgod information om studien minskar oron. Fortsatta studier av föräldrareaktioner är viktiga efter det att föräldrarna fått information om barnens risk att få diabetes.

DiPiS en av flera studier
DiPiS är en av flera pågående longitudinella studier där barn med hög risk för diabetes följs från födseln. Dessa studier kommer förhoppningsvis att bidra med kunskap om varför barn utvecklar typ 1 diabetes och hur den autoimmuna processen fortgår. Stora, populationsbaserade studier behövs för att ta reda på vilka faktorer som är inblandade i att trigga igång och påskynda den autoimmuna processen. I den här avhandlingen har jag beskrivit några hittills okända samband mellan möjliga riskfaktorer för diabetes.

Små pusselbitar
Dessa fynd är endast små pusselbitar, men kan förhoppningsvis bidraga till ökad kunskap om riskfaktorer och sjukdomsförlopp.
Vad har då barnen och föräldrarna för nytta av att deltaga i populationsbaserade screeningstudier som DiPiS? För närvarande finns inget säkert sätt att bromsa eller att stoppa sjukdomsutvecklingen. Lovande försök har utförts med bland annat vaccin mot en av diabetesautoantikropparna, GAD65, på barn och vuxna med nyligen diagnostiserad typ 1 diabetes.
Detta vaccin har dock ännu inte provats på barn som inte utvecklat diabetes men som har en pågående autoimmun process i sin bukspottkörtel.

Tidig diagnos gynnsam
Fram till dess att säkra och fungerande medel att stoppa den process som leder till att typ 1 diabetes utvecklas finns att tillgå, får vi nöja oss med att följa dessa barn. Även detta kan vara av godo för barn och föräldrar. Genom att diagnostisera diabetes i ett tidigt förlopp ökar chansen för en lång period med lägre behov av insulin och en mer lättstyrd diabetes.

Undvika syraförgiftning
Mer än 50 % av barn som utvecklar diabetes före 2 års ålder är vid diabetesinsjuknandet sura i blodet - de har en så kallad ketoacidos. Ketoacidos är ett allvarligt sjukdomstillstånd och kan i vissa fall vara direkt livshotande. Genom att informera föräldrarna om den ökade risken för diabetes och genom att följa barn som utvecklar diabetesantikroppar, finns det möjlighet undvika att barnet insjuknar i en ketoacidos. Detta är till godo för både barn och föräldrar, liksom för samhället i stort.