Diabetes beror på otillräcklig insulin sekretion från bukspottskörtelns beta celler och/eller otillräcklig effekt av insulin ute i vävnaderna, till exempel i levern, musklerna och fettvävnaden. Den klassiska uppdelningen av diabetes har varit i typ 1 och typ 2 diabetes. Typ 1 diabetes beror på att kroppens eget immunförsvar förstör beta cellerna och orsakar total och akut brist på insulin, medan typ 2 diabetes beror på otillräcklig insulin produktion i förhållande till behovet. Typ 1 diabetikerna är oftast normalviktiga och unga jämfört med typ 2 diabetikerna som ofta är överviktiga, otränade och äldre. Mer än 190 miljoner människor runt om i världen är drabbade av diabetes varav den övervägande delen lider av typ 2 diabetes (90%).

Stor variation

Variationen i diabetesförekomst varierar stort mellan olika delar av världen, med högst förekomst i Europa och Nordamerika. Orsaker till den snabba ökningen av typ 2 diabetes i världen anses bero på stigande ålder i de olika urbaniserade populationerna tillsammans med brist på fysisk aktivitet och osunda matvanor

Arv och miljö

Både typ 1 och typ 2 diabetes har visat sig orsakas av en blandning av arv och miljö.
Flera olika ärftliga faktorer ökar risken att utveckla diabetes, vilket har gjort att diabetes benämns som en komplex sjukdom (polygen) som inte följer enkla ärftlighetsmodeller. Förutom typ 1 och typ 2 diabetes finns också flera mindre vanliga undergrupper av diabetes. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) är en diabetestyp som oftast förväxlas med typ 2 diabetes vid diagnos, men som senare visats bero på i första hand insulin brist på grund av en immunförsvarsreaktion liknande den vid typ 1 diabetes.

MODY OCH MIDD

Vilka ärftliga faktorer som ligger bakom LADA är inte helt känt men en teori har varit att det skulle vara liknande faktorer som förorsakar typ 1 diabetes. Det finns också diabetes som orsakas av en enda mutation i en specifik gen (monogen). Flera sådana gener har upptäckts och beroende på den kliniska sjukdomsbilden klassificerats i tex maturity onset diabetes of the young (MODY) eller maternally inherited diabetes and deafness (MIDD).

Den dubbla spiralen

Arvsmassan utgörs av dubbelsträngat DNA som består av fyra olika baser i olika kombinationer. Olika långa sekvenser av dessa baser bygger upp generna. Den mänskliga arvsmassan består av mellan 20 000 och 25 000 olika gener. Generna i arvmassan kodar för olika proteiner som är kroppens byggstenar. Det finns metoder för att upptäcka vilka delar av arvsmassan som reglerar olika kliniska egenskaper och på så vis kan man hitta gener som är relevanta för en sjukdoms utveckling. Man kan också välja ut potentiella gener genom kunskap om deras funktioner.

Jämföra friska och sjuka

För att undersöka om en gen är involverad i en sjukdom som diabetes kan man studera skillnader i basernas sekvenser, om någon bas i arvsmassan är utbytt mot en annan (så kallade mutationer eller variationer), och jämföra sekvenserna hos sjuka och friska individer. I monogena diabetes former kan det räcka att en av två DNA strängar bär en mutation (dominant nedärvning). Detta betyder att ett barn till en förälder med en sådan mutation har en 50 procents risk att själv drabbas. Viss variation i DNA sekvensen är normal och vanligt förekommande i arvsmassan.

Aktivera eller inaktivera

En transkriptions faktor är ett protein som kan aktivera eller inaktivera den process (transkription) som från DNA sekvens leder till ett färdigt protein. Mutationer i transkription faktorn Hepatocyte Nuclear Factor 1 ( HNF1) orsakar diabetes, MODY typ 3 (MODY3). MODY3 beror på defekt insulin insöndring, utan inblandning av immunsystemet. Exakt hur HNF1 orsakar detta är inte känt.

Studerade en familj

Vi har studerat hur kliniska egenskaper hos individer i en familj med en mutation i HNF1 (benämnd L107I) skiljer sig från friska kontrollindivider och typ 2 diabetiker. Mutationsbärarna visade sig ha försämrad insulininsöndring under en sockerbelastning, jämfört med kontrollerna och bättre fettvärden jämfört med typ 2 diabetikerna. Dessutom kunde vi i cell försök visa att mutationen L107I i HNF1 förorsakar minskad transkriptionseffektivitet av ett visst protein och att detta beror på att transkriptions faktorn har svårt att binda in till proteinet.

Inte alla mutationer orsakar diabetes

Olika delar av transkriptionsfaktorn har olika funktioner i reglering av a transkriptionen av cellens målproteiner. Det betyder alltså att alla mutationer i HNF1 nödvändigtvis inte orsakar diabetes. För att säkerställa diagnos av MODY krävs genetisk undersökning och klinisk kunskap om sjukdomsbilden. Det är också viktigt för korrekt medicinering.

Medfödd diabetes och dövhet

Vi har studerat ytterligare en mutation (benämnd M626K) i HNF1 som också visat sig påverka transkriptions effektiviteten av ett visst målprotein, däremot är den inte lokaliserad till en genregion som påverkar inbindningen till proteinet. Denna mutation nedärvdes i en familj med ytterligare en mutation (benämnd A3246G) i mitokondriellt DNA. Mitokondrier finns i alla celler i kroppen och fungerar som små kraftverk där socker och fett förbränns till energi. Mutationen A3243G i mitokondriellt DNA orsakar diabetes och hörsel defekt med benämningen MIDD. De individer som bär både mutationen i HNF1 och i mitokondriellt DNA visade sig insjukna tidigare än de som bara bar den mitokondriella mutationen.

Minskad insulininsöndring

Eftersom vi vet att HNF1 är betydelsefull för insulininsöndringen vid tidigt debuterande MODY, skulle vanliga ”mildare” DNA varianter i HNF1 kunna ha betydelse för utvecklingen av typ 2 diabetes, tillsammans med andra ”milda” genetiska förändringar i andra gener. Vi kunde visa att vissa kombinationer av två vanliga varianter (benämnda I27L och A98V) i HNF1 orsakar minskad transkriptionseffektivitet av ett visst protein i cellsystem och även minskad insulininsöndring hos individer med dessa genetiska varianter. Dessutom kunde vi se att risken att utveckla typ 2 diabetes ökade för vissa bärare av dessa varianter, men den tydligaste effekten såg vi hos äldre överviktiga patienterna.

LADA skiljer sig från typ 1 och typ 2

I LADA patienter är den genetiska bakgrunden inte helt känd. Vi ville ta reda på om LADA patienterna uppvisar några genetiska likheter med T1D och T2D, genom att välja ut några gener och jämföra hur vanliga olika genetiska varianter är i de olika grupperna. Varianter i genen TCF7L2 har tidigare visat sig vanligare hos typ 2 diabetiker än hos friska kontroll individer. Vi kunde visa samma mönster för LADA patienter, men däremot inte för typ 1 diabetiker. Olika genetiska varianter i HLA-DQB1 genen har tidigare visats att öka eller minska risken att utveckla typ 1 diabetes, och LADA patienterna i denna studie visade sig ofta bära liknande varianter som typ 1 diabetikerna. Dessutom studerade vi en annan gen, PAX6, där ärftligheten hos LADA tycktes skilja sig från både typ 1 och typ 2 diabetes. Denna studie pekar på att LADA är en undergrupp av diabetes som genetiskt skiljer sig från både typ 1 och typ 2 diabetes.

Bättre individualiserad behandling

För att förstå mekanismerna bakom diabetes behöver vi hitta de gener som styr och orsakar sjukdomen. När vi känner till genetiken kan vi studera funktionen för det protein genen kodar för. Detta skall förhoppningsvis hjälpa att ge varje patient en individuell och korrekt diagnos och bättre individualiserad behandling.

Länk till Camillas avhandling som har den engelska titeln "Genetics of diabetic subtypes"