Typ 1 diabetes är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna som drabbar barn.
Sjukdomen orsakas av att kroppen attackerar de så kallade Langerhanska cellöarna
i bukspottskörteln via en autoimmun reaktion. De egna cellerna uppfattas alltså
som främmande och förgörs. Detta leder till en oförmåga att producera insulin, det
hormon som styr vår blodsockernivå i blodet. Denna autoimmuna process kan i
nuläget varken förhindras eller stoppas. När sjukdomen är fullt utvecklad krävs
insulininjektioner vid ett flertal tillfällen dagligen för att blodsockret skall hållas
på rätt nivå samt även upprepade kontroller av blodsockernivån.
Vi vet nu att utvecklingen av typ 1 diabetes startar långt innan några symtom
visar sig. I flertalet fall kan tecken i blodet ses åtskilliga år tidigare, inte sällan så
tidigt som innan 1 års ålder.
Sårbarheten för att vara mottaglig för typ 1 diabetes är genetisk och framför allt relaterad till ett område som kallas HLA, som är en viktig del av immunförsvaret. Den så kallade HLA-genotyp en individ har bestämmer ungefär hälften den medfödda genetiska risken för typ 1 diabetes.
Den andra hälften av den medfödda risken verkar komma från ett flertal andra gener som vi i
nuläget inte fullt ut har utforskat. Omgivningsfaktorer är också viktiga för risken att utveckla typ 1 diabetes. Vi vet idag att vissa omgivningsfaktorer verkar påverka diabetesrisken, däribland virusinfektioner. Vår förståelse är dock på inget sätt fullständig och vi lär oss ständigt mer om hur risken för typ 1 diabetes samverkar, både med vår genetik men också med vår omgivning.
Bedömning av risk för typ 1 diabetes
Det första sättet att avgöra risk för typ 1 diabetes är genom tester för HLAgenotyp.
De varianter som medför högst risk för typ 1 diabetes är dock vanliga i svensk befolkning och någon av dem finns hos en stor del av befolkningen. Senare i livet kan dock en av de sex diabetesrelaterade autoantikropparna utvecklas som tecken på en sjukdomsprocess. Dessa antikroppar är immunförsvarets målsökande missiler, i detta fallet riktade mot olika delar av de insulinproducerande cellerna.
Autoantikropparna har namn efter vilken struktur de är riktade mot och kallas IAA, IA-2A, GADA, ZnT8 (WA/RA/QA). I de flesta fall uppkommer en variant av dessa för att senare följas av ytterligare. En enstaka autoantikroppsvariant medför en lätt ökad risk för typ 1 diabetes, men denna kan också försvinna igen och med den ökade diabetesrisken. De barn som utvecklar mer än en autoantikropp har dock en mycket hög risk för typ 1 diabetes inom 5–10 år. Vissa hävdar att det till och med är att likna vid ett sjukdomstillstånd, även om inga symtom än har visat sig.
För att ytterligare klargöra risken för att insjukna kan vi bedöma kroppens förmåga att hantera socker genom både orala glukosbelastningar, där en bestämd mängd sockerlösning dricks, eller intravenösa glukosbelastningar, där socker ges direkt i blodet. I samband med dessa kan man månader, och ibland år, innan diabetesdiagnosen sätts, se en långsam successiv försämring i insulininsöndring och blodsockerkontroll.
Hur har data till studierna samlats in?
I vårt arbete har vi framförallt använt två stora grupper av barn som följts sedan födseln. I Skåne screenades 35 683 barn mellan september 2000 och augusti 2004 vid födseln avseende diabetesrisk. De närmre 8000 barn som bedömdes ha ökad risk erbjöds att delta i uppföljning fram till barnen fyllde 15 år. Knappt 3900 barn har deltagit i DiPiS studiens (DiabetesPrediktion i Skåne) uppföljning årligen från två års ålder med blodprover och frågeformulär.
Barn som utvecklar tecken på autoimmunitet har följts var tredje månad. TEDDY-studien (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) screenade närmre 415 000 barn vid sex olika centra i Sverige, Finland, Tyskland och USA. Cirka 21 500 barn hade ökad risk och erbjöds vara med i studien varav 8700 tackade ja. TEDDY studiens uppföljning började vid 3 månaders ålder och är väldigt omfattande. Prover från såväl blod, urin, avföring, hår, nässekret, hushållets vatten med mera samt redogörelser för faktorer i barnens liv så som sjukdomar, mathållning och medicinering och fysisk aktivitet samlas in. Barnen följs upp var tredje månad till fyra års ålder och för de som inte utvecklat tecken till autoimmunitet glesas då besöken ut till var sjätte månad.
Vilka är resultaten?
Denna avhandling försöker förbättra vår kunskap om typ 1 diabetes på flera områden i sjukdomsprocessen. Vårt första mål var att undersöka riskfaktorer relaterade till navelsträngsblod. Vi tog prover från navelsträngen vid barnets födsel och undersökte vilka barn som hade diabetesrelaterade autoantikroppar från mamman.
Risken för de barn som hade IA-2 autoantikroppar i navelsträngsblodet ter sig i denna studie vara cirka sju gånger högre än för barnen utan antikroppar.
De övriga antikropparna som analyserades verkade inte påverka diabetesrisken (IAA och GADA). I nuläget har vi ingen förklaring på varför diabetesrisken påverkas men hoppas att detta kan bekräftas och klargöras i framtida studier.
Vi har därefter undersökt hur användningen av febernedsättande och smärtlindrande läkemedel innan 2,5 års ålder ser ut hos TEDDY-studiens barn. Detta rör sig framförallt om paracetamol (t. ex. Alvedon och Panodil) och NSAIDpreparat/ibuprofen (t. ex. Ipren, Nurofen, Treo eller Albyl). Vi undersökte därefter om användningen av dessa preparat medförde en ökad risk för utveckling av autoantikroppar vid sex års ålder. Våra resultat visar inte på någon riskökning för ö-cellsautoimmunitet vid sex års ålder även om en svag koppling finns vid tre års ålder. Vi kan även beskriva stora skillnader i hur mycket och ofta dessa preparat används i de olika länderna. Att en stor andel av förbrukningen hos dessa väldigt unga personer sker utan varken feber eller infektion var även en nyhet för oss.
Föräldrars stress
Den sista faktorn avseende diabetesrisk vi har undersökt är hur föräldrars stress och negativa livshändelser för familjen innan 2 års ålder påverkar diabetesrisken.
Vi använde oss av svar från frågeformulär vid 2 månader och 2 års ålder. För att lättare kunna bedöma föräldrarnas stressnivåer utformades två olika index, dels faktorer talande för föräldrarnas oro och dels för hur stressande relationen till barnet var. Inget av dessa index, och därmed svaren gällande föräldrars stress, ter sig påverka barnets risk för typ 1 diabetes. Vi har även undersökt om negativa livshändelser påverkar diabetesrisken. Detta kan röra sig om våld i familjen,arbetslöshet, separation, sjukdom mm. Våra data visar en ökad risk för typ 1 diabetes hos de barn vars familjer upplevt en negativ livshändelse innan barnet fyllt två år. I nuläget kan vi inte fullt förklara vad som ligger bakom denna effekt men en förklaring kan vara att stresshormoner påverkar immunförsvaret och därmed ökar risken för autoimmun sjukdom.
Färre symtom vid diagnos
Att vara med i en studie under barndomen är en speciell situation för barn och familjen. Vi ville undersöka om de barn som deltagit i DiPiS-studien och som fått information om sin diabetesrisk skiljde sig från barn som ej deltagit, när de får typ 1 diabetes. Vi kan visa att barn som deltagit i DiPiS har väsentligt färre symtom vid diagnos och dessutom har haft lägre nivåer på sitt blodsocker innan diagnos.
Det är även färre som har syraförgiftning, ketoacidos, när de får sin diagnos. Ketoacidos är ett mycket allvarligt tillstånd som i vissa fall leder till intensivvård och kan vara dödligt. När vi sedan följer dessa två grupper barn under två år ser vi att de barn som deltagit i studien har bättre blodsockerkontroll både ett och två år efter diagnos. Det är glädjande att vi kan diagnosticera studiebarnen tidigt utan att de hunnit bli allvarligt sjuka, vilket kan både minska chocken vid diagnos och även korta vårdtiden. Att blodsockerkontrollen är bättre upp till två år efter diagnos kan bero på att större andel insulinproducerande celler kvarstår vid en tidig diagnos, men kan också bero på att familjen är bättre förberedd på barnets sjukdom. Vi kommer undersöka detta närmare för att veta bättre.
Slutligen visar vi resultat från en studie som försöker stoppa eller förlångsamma sjukdomsprocessen. Vi har undersökt 50 barn med hög risk för diabetes och minst två autoantikroppar. Hälften av dessa barn har fått behandling vid två tillfällen med GAD-Alum och hälften fick overksam substans (placebo). Detta preparat skall försöka vänja kroppen vid GADA, en av de autoantikroppar som är involverade i utvecklingen av typ 1 diabetes. Studiens huvudmål var att avgöra om det var säkert att ge detta preparat till barn utan diabetes. Inga allvarliga biverkningar rapporterades och vi kan visa att preparatet kan ges säkert på detta sätt. Vi undersökte även om GAD-Alum påverkade risken för att få diabetes eller hur lång tid det tog att få diabetes. Våra resultat visar att det inte verkar ha någon effekt på diabetesutveckling. Gruppen studiepersoner är dock väldigt liten och det blir därmed svårt att visa en eventuell effekt rent statistiskt jämfört med om studien varit större.
Sammanfattning
Vi kan visa att autoantikroppar i navelsträngsblod mot IA-2 och allvarliga livshändelser under barnets två första levnadsår verkar öka risken för typ 1 diabetes. Däremot ser vi ingen påverkan på risken för förstadiet till typ 1 diabetes, autoimmunitet, relaterat till intag av smärtstillande/febernedsättande medel hos barn under 2,5 år. De barn vi följer i DiPiS-studien diagnosticeras med diabetes tidigt i sjukdomsförloppet och är också mindre påverkade vid sin diagnos.
Deras blodsockerkontroll är bättre både vid 1 och 2 års uppföljning efter diabetesdiagnosen. Slutligen är behandling med GAD-Alum, till barn med autoantikroppar men inte diabetes, säkert men verkar inte påverka risken för diabetes.
Text: Markus Lundgren
Bild: Dreamstime